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    企業新聞

    在PTPN11-突變體白血病中TNK2抑制的合成致死性

    關鍵詞:致死率,TNK2,白血病


    AML和JMML的即用型治療方法

    在一些急性髓性和幼年型髓單核細胞白血?。ǚ謩e為AML和JMML)中,通過激活磷酸酶PTPN11中的突變來驅動腫瘤生長。詹金斯等人。發現突變體PTPN11活性被激酶TNK2增強。多激酶抑制劑達沙替尼降低了培養中患者細胞中TNK2,突變體PTPN11和下游增殖途徑的活性;減少小鼠骨髓共培養物的生長;并且在患有PTPN11-突變體JMML的患者中延長存活期。雖然達沙替尼不能完全阻斷突變體PTPN11活性,但臨床上已批準用于治療其他白血?。–ML和ALL),這表明其用途可擴展至AML和JMML以減緩患者的疾病進展。

    蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN11參與幼年型骨髓單核細胞白血?。↗MML),急性髓性白血?。ˋML)和其他惡性腫瘤的發病機制。激活PTPN11中的突變增加下游增殖信號傳導和細胞存活。我們研究了JMML和AML細胞中PTPN11上游的信號傳導,發現PTPN11被非受體酪氨酸/絲氨酸/蘇氨酸激酶TNK2激活,并且PTPN11-突變體JMML和AML細胞對TNK2抑制敏感。在培養的基于人細胞的測定中,PTPN11和TNK2直接相互作用,使TNK2磷酸化PTPN11,其隨后在負反饋環中使TNK2去磷酸化。 PTPN11中的突變不影響這種物理相互作用,但增加了PTPN11的基礎活性,使得TNK2介導的活化是累加的。因此,TNK2和突變體PTPN11的共表達協同增加了絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號傳導并增強了來自小鼠的骨髓細胞中的集落形成。 TNK2的化學抑制在體外阻斷了MAPK信號傳導和集落形成,并且在用多激酶(包括TNK2)抑制劑達沙替尼治療的PTPN11-突變體JMML患者中降低了疾病負擔??傊?,這些數據表明TNK2是PTPN11突變型白血病的有希望的治療靶標。


    閱讀:  2018-07-27 09:11:43  
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